Des traces d'implantation humaines sont attestées dans ce secteur au néolithique (outils lithiques, haches polies découvertes à L'Hôpital et à Marbuzet). Des haches à rebords en bronze ont également été découvertes à proximité du bourg et sur le site de Meyney.
En 1992, des prospections aériennes dans le secteur de Loumède ont révélé des structures "circulaires ou de forme complexe avec fossé linéaire" dans le marais de Reysson, en contrebas de la colline de Saint-Corbian, mais aucun mobilier n'a été signalé sur place.
Des débris, substructions et monnaies de l'époque gallo-romaine ont été découverts sur plusieurs sites : Montrose, Le Boscq, Cos et L'Hôpital.
Au Moyen Âge, le territoire est marqué par la présence d'un établissement hospitalier (12e siècle) ; l'abbaye de Faize (Artigues-de-Lussac) possède également de nombreuses terres (Coleys ou Meyney). La paroisse de Saint-Estèphe n'est pas attestée avant le 13e siècle et les structures les plus anciennes envisagées pour l'église ne paraissent pas antérieures à l'époque romane.
La maison noble de Calon dépendait au Moyen Âge du seigneur de Lesparre. Plusieurs actes concernent les seigneurs de Calon au 14e siècle. Au 15e siècle, une maison noble est également attestée à Pez.
A partir des 16e et 17e siècles, les familles de parlementaires bordelais investissent le territoire, comme les Pontac ou les Ségur. Un plan terrier de la paroisse au 18e siècle (hélas lacunaire) indique les principaux propriétaires et seigneurs locaux. L'abbaye de Vertheuil possédait ainsi de nombreux fiefs.
L'église de Saint-Estèphe, son mobilier (retables et peintures) du 18e siècle sont protégés au titre des monuments historiques.
Sur le plan cadastral de 1825, le chenal dit de Trompeloup constitue la limite communale sud avec Pauillac. La propriété des terrains dans ce secteur fait l'objet de nombreux débats, à l'occasion de l'installation du lazaret de Trompeloup dans les années 1820. Le lazaret est d'ailleurs tantôt situé à Saint-Estèphe, tantôt à Pauillac. La limite communale traverse aujourd'hui le site de l'ancienne raffinerie de Pauillac, qui s'est étendue à la fin des années 1960 à l'emplacement du lazaret.
Les domaines viticoles se développent aux 18e et 19e siècles, accroissant leur vignoble et reconstruisant leur château et bâtiments de vinification. Ils bénéficient de la proximité de l'estuaire, avec le port de La Chapelle, pour expédier leurs vins. La commune compte cinq crus classés promus en 1855. Le patrimoine de la commune est marqué par ces architectures viticoles spectaculaires, avec notamment le chai-château de Cos d'Estournel, mais également par les nombreux hameaux viticoles qui regroupent un bâti plus modeste témoignant de l'existence, à côté des grands domaines, de petites propriétés viticoles familiales.
Une cave coopérative a été créée en 1934. En 2002, elle a fusionné avec celle de Vertheuil.
Les domaines viticoles connaissent depuis la 2e moitié du 20e siècle de profondes transformations : tantôt certains bâtiments sont détruits (Fontpetite ou plus récemment le Château Morin), tantôt les équipements sont modernisés avec la construction de chais performants (Château Montrose, Cos d'Estournel, par exemple).